Salud y Belleza/Actualidad
El gen APOE4 daña el aislamiento de las neuronas y un experimento en el laboratorio logra revertirlo
Un estudio del MIT en Cell Stem Cell muestra que APOE4 frena la señal Wnt en los oligodendrocitos y que bloquear la enzima GSK3β restauró la mielina en cultivos y en ratones; no es un tratamiento para pacientes.
La variante genética APOE4, el mayor factor de riesgo genético conocido para la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía, daña el cerebro también por una vía menos conocida: estropea el aislamiento de las neuronas. Un estudio del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT, publicado el 15 de octubre en la revista Cell Stem Cell, identificó el mecanismo molecular detrás de ese daño y demostró, en experimentos de laboratorio, una intervención capaz de revertirlo.
Las neuronas transmiten sus señales eléctricas a través de prolongaciones llamadas axones, que van recubiertas por la mielina, una capa grasa aislante. En el sistema nervioso central, esa mielina la producen unas células llamadas oligodendrocitos.
El equipo de Li-Huei Tsai, con Leyla Akay como primera autora, partió de oligodendrocitos humanos con APOE4 derivados de células madre. Con un rastreo genético de todo el genoma mediante CRISPR descubrieron que en estas células está suprimida la señalización Wnt, una vía molecular clave para el crecimiento, la comunicación y la especialización celular.
Sin suficiente señal Wnt, los oligodendrocitos acumulan la grasa en forma de gotículas en su interior en lugar de usarla para envolver los axones con mielina. Los investigadores relacionaron ese bloqueo con una menor actividad del activador beta-catenina y una mayor actividad de la enzima GSK3β, que frena la vía Wnt.
El paso siguiente fue probar si liberar ese freno reparaba el problema. Al inhibir la GSK3β con una molécula llamada CHIR99021, las gotículas de lípidos se redujeron en los oligodendrocitos con APOE4. En cultivos organoides que combinaban esas células con neuronas, la inhibición aumentó la mielinización y favoreció el crecimiento de los axones. Y en ratones portadores de APOE4 con rasgos de la enfermedad de Alzheimer, los animales tratados presentaron menos gotículas de lípidos y más mielina en el hipocampo, una región clave para la memoria, que los no tratados.
El propio MIT presenta el resultado como una prueba de concepto, no como un tratamiento. Restaurar la señal Wnt y la mielina aparece como posible estrategia, pero necesitará muchas más pruebas antes de llegar a pacientes: lo demostrado ocurre en cultivos, organoides y ratones, no en ensayos clínicos.
El hallazgo amplía la mirada sobre APOE4. Durante años, la atención se concentró en cómo esta variante favorece las placas de amiloide y la neuroinflamación; el nuevo trabajo muestra que también compromete el cableado de la sustancia blanca al dañar la mielina.
